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Discours de Louis-Marie Houdebine : Les animaux génétiquement modifiés

Directeur de recherche INRA, membre de la Commission de génie génétique

Biographie :

HOUDEBINE Louis-Marie

Compte rendu :

Transcription :


17 octobre 1997 Le devenir d'une découverte : Histoire et perspective des découvertes biologiques

Discours de Louis-Marie Houdebine :



Le débat se concentre actuellement sur les plantes transgéniques. Mais des travaux existent aussi sur les animaux transgéniques. Quels sont ces animaux, à quoi serviront-ils ? Cantonnés pour l'instant dans les laboratoires, ils n'ont pas franchi le seuil des élevages. Peut-être le feront-ils dans dix ans. La transgénèse animale, proche dans son principe de la transgénèse végétale, pose toutefois des questions différentes de par ses applications et de par les êtres vivants concernés.

La modification du patrimoine génétique des animaux d'élevage est une pratique très ancienne. Elle s'est fait essentiellement par la sélection. Il est désormais possible, en principe tout au moins, d'enlever ou de remplacer un gène au patrimoine génétique de certains animaux d'élevage Ceci offre des perspectives nouvelles dont certaines sont, à n'en pas douter, très intéressantes. Des problèmes importants restent toutefois à résoudre, à commencer par le transfert des gènes eux-mêmes. Des techniques existent. Elles ne sont que moyennement efficaces et, le plus souvent, coûteuses. D'autres qui apparaissent extrêmement prometteuses sont en cours de mise au point. La maîtrise du transfert de gène ne suffira pas toujours a modifier le patrimoine génétique des animaux aussi finement qu'on le désire. La recherche des gènes présentant un intérêt réel pour l'élevage est un travail de longue haleine qui ne vient que de commencer. Il convient à cet égard dans chaque cas, de définir si une opération de transfert de gène est bien la meilleure pour résoudre le problème posé. L'utilisation des marqueurs génétique va améliorer très significativement les des méthodes de sélection. Il restera que le transfert d'un gène peut s'avérer la solution la plus rapide, voire la seule solution pour résoudre tel ou tel problème. Le transfert de gène, qui n'est autre qu'une mutation expérimentale dirigée, pose des problèmes spécifiques concernant, dans certains cas, la qualité des produits obtenus et, dans d'autres cas, l'environnement.

Afin d'avoir un jugement éclair sur ces questions, il est indispensable de comprendre les bases théoriques et techniques du génie génétique. Certaines réalisations dans ce domaine sont faites ou en cours, d'autres sont assez faciles à imaginer et verront le jour progressivement. Les problèmes de sécurité sont bien posés et bien traités en ce qui concerne les animaux expérimentaux et ceux élevés dans des lieux confinés. Des problèmes nettement plus complexes se posent pour les animaux qui peuvent ou que l'on souhaite délibérément disséminer dans l'environnement. A tous ces problèmes, s'en ajoute un autre, en grande partie faux, donc très vraisemblablement transitoire, c'est celui de l'acceptabilité des produits issus des animaux transgéniques par les consommateurs.

Qu'est-ce qu'un gène ?

Chacun est désormais habitué à l'idée qu'un gène est ce qui définit un caractère donné chez un organisme vivant. Il est maintenant bien établi qu'un gène est très précisément une molécule, un acide désoxyribonucléique( A.D.N.) qui porte une information. Cette information peut, à la demande, être décodé en protéine qui, elle, exécute l'action qui était programmée dans le gène. Un organisme vivant est donc gouverné par l'information stockée dans ses gènes. Les organismes vivants ont d'autant plus de gènes qu'ils sont plus complexes. Une bactérie possède ainsi 1 000 - 2 000 gènes, une levure 5 000, une plante 20 000 et un mammifère 100 000. Chaque gène par l'intermédiaire de la protéine qui lui correspond, ne peut réaliser fondamentalement qu'un seul type de fonction dans une cellule. Les gènes, les protéines et les autres molécules qui en dérivent communiquent par une multitude d'interactions qui constituent un réseau extrêmement complexe d'échanges d'information. Ainsi passe-t-on de l'inanimé qu'est un gène quel qu'il soit à l'animé qui constitue l'ensemble des gènes agissant de manière coordonnée.


Qu'est-ce que le génie génétique?

Le patrimoine génétique constitué par l'ensemble des gènes stockés dans les chromosomes est donc comparable à une magnétothèque. Chaque gène est comparable à une cassette et l'ensemble des gènes n'est autre qu'un logiciel informatique. De même que, dans un logiciel, on peut ajouter, enlever ou remplacer une partie d'un programme stocké par exemple dans une disquette, par un autre programme, stocké dans une autre disquette, on peut changer le patrimoine génétique d'une cellule ou d'un organisme en ajoutant, en enlevant ou en remplaçant un gène par un autre.

Tous les organismes vivants dérivent les uns des autres par les processus d'évolution des espèces. Il n'est donc pas étonnant qu'ils aient, malgré les apparences, parfois beaucoup de choses en commun. Le système de codage, le code génétique, est ainsi le même pour toutes les espèces vivantes. Moyennant quelques ajustements, il est donc possible, en principe, de prendre un gène dans n'importe quel organisme vivant et de l'introduire et de le faire fonctionner dans un autre.

Le génie génétique n'est donc pas autre chose qu'une sorte de jeu de mécano. Les opérations de génie génétique possibles sont quasi infinies, comme celles que l'on pourrait faire avec un jeu de mécano comportant de très nombreuses pièces. Une autre comparaison éclairante consister à considérer que l'ensemble des gènes est réparti sur une longue chaîne d'A.D.N., comme des messages codés peuvent être stockés sur une bande magnétique. De même qu'il est possible de découper la bande magnétique en divers morceaux et de les réassocier de diverses manières, il est possible de découper l'A.D.N. et de recoller les morceaux pour construire de nouveaux gènes. Dans les deux cas, toutes les opération faisables ne sont pas pour autant judicieuses ou souhaitables.

Comment fait-on pour transférer un gène ?

Les techniques qui permettent d'isoler puis, au besoin, de modifier un gène ne seront pas décrites ici. Elles sont expliquées de manière simplifiée dans un petit livre intitulé Le génie génétique de l'animal à l'homme ? Il suffit au minimum de savoir qu'un gène prêt à l'emploi est une molécule isolée et purifiée en solution dans l'eau dans un tube. Pour être introduit dans un organisme vivant entier, un gène doit se trouver à un moment ou à un autre dans les cellules germinales de cet organisme. Plusieurs techniques sont possibles pour atteindre ce but. Trois d'entre elles seulement, les plus utilisées ou les plus utilisables, seront ici succinctement décrites.

- La micro-injection du gène
La solution contenant le gène peut être introduite directement dans le noyau de l'embryon au stade "une cellule". Le gène étranger peut s'intégrer au milieu des gènes de l'embryon. Si tel est le cas, toutes les cellules dérivées de la cellule initiale porteront le gène étranger. Il en sera de même des cellules sexuelles de l'organisme désormais qualifié de transgénique ou de génétiquement modifié (O.G.M.). Une lignée d'animaux portant un gène étranger peut ainsi être établie. Ces opérations sont délicates et elles n'ont qu'un rendement faible. Beaucoup d'embryons ne supportent pas ces manipulations et quelques-uns d'entre eux seulement ont incorporé le gène étranger. Cet ensemble de techniques faisant intervenir la micro-injection du gène est la seule utilisée en routine chez les animaux.

- Le transfert de gène dans les cellules embryonnaires
Il est en principe possible de cultiver des cellules d'embryons précoces, d’y introduire un gène étranger et de replacer ces cellules dans un autre embryon, au même stade de développement. Les cellules transférées peuvent participer au développement de l'embryon et, dans le meilleur des cas, apporter ainsi le gène étranger à l'organisme entier. Par des techniques complexes non décrites ici, il est même possible de remplacer un gène par un autre, actif ou inactif, dans les cellules en culture. Ceci permet alors de remplacer très précisément un gène par un autre dans un organisme entier.

En pratique, cet ensemble de technique n'est opérationnel que chez la souris. De nombreuses études n'ont pas encore permis d'atteindre une maîtrise suffisante pour les appliquer aux animaux d'élevage. Les cellules embryonnaires cultivées se différencient en effet spontanément à des degrés divers ce qui les rend incapables de participer au développement d'un embryon. Des progrès significatifs sont faits chaque année dans ce domaine. La technique mettant en oeuvre le clonage des embryons va très probablement enlever une partie importante de l'intérêt de la transgénèse par l'intermédiaire de chimères.

- Le transfert de gènes par clonage d'embryon
Le clonage des animaux n'est pas encore devenu une pratique courante dans les élevages car son rendement reste trop faible. Cette opération est délicate et elle comporte plusieurs étapes. Elle consiste à introduire une cellule (blastomère) d'un embryon précoce à l'intérieur de la zone pellucide d'un ovocyte dont on a retiré préalablement le noyau, donc les gènes. Un traitement par un champ électrique permet à la cellule introduite de fusionner avec l'ovocyte puis d'activer le nouvel embryon ainsi formé.
Jusqu'à une date très récente, cette opération n'était possible qu'en utilisant des blastomères fraîchement isolés. Très récemment, un groupe britannique a réussi à faire des clonages à partir de blastomères cultivés. Ce même groupe vient de procéder à des clonages de mouton et probablement de vache en partant de cellules quelconques prises chez un animal adulte. Ce procédé devrait contribuer très significativement à accélérer la sélection génétique et à transférer des gènes aux animaux.
Il est en effet possible d'introduire les gènes pendant la culture des cellules somatiques avant de les utiliser pour le clonage des embryons. Ces cellules vont apporter le transgène en même temps qu’elles participent à la formation des embryons. Le remplacement d'un gène par un autre dans les cellules somatiques pendant leur culture ne devrait pas poser de problèmes particuliers. L'addition, la soustraction et le remplacement d'un seul gène doivent donc être très simplifiés par cette nouvelle approche technique. Un premier succès n'est pas forcément proche d'une pratique en routine. L'optimisme des Britanniques invite à considérer que ces techniques devraient commencer à porter leurs fruits pour les élevages avant la fin de ce siècle. Même si le clonage reste plus compliqué que chez les plantes, il paraît incontestable que, de ce point de vue, les animaux se sont rapprochés des plantes.

Que peut-on faire avec des O.G.M. ?

L'introduction, l'addition ou le remplacement d'un gène dans un organisme entier apporte une quantité d'informations inestimables pour les biologistes. Ainsi comprend-on mieux le rôle des gènes dans le contrôle des fonctions biologiques. De telles études sont des préalables indispensables pour définir quels gènes il pourrait être intéressant de transférer à des animaux d'élevage.

La transgénèse va permettre et permet déjà de tirer un meilleur parti des animaux dans le domaine médical et pharmaceutique. L'expérimentation animale est et restera indispensable pour étudier les maladies humaines et tester de nouveaux médicaments. Les animaux tout-venant, même ceux des animaleries expérimentales, ne sont pas toujours bien adaptés pour résoudre les problèmes posés.

- La micro-injection de gène
Un gène isolé peut être transféré à un animal entier en le micro-injectant dans un des pronoyaux d'un embryon au stade "une cellule". Dans le meilleur des cas, le gène étranger s'incorpore au milieu de ceux de l'animal. Une lignée stable d'animaux transgéniques peut être créée à partir de chaque animal qui a reçu le gène et l'a gardé.

- Le transfert de gène par les cellules embryonnaires
Des cellules embryonnaires issues du bouton embryonnaire peuvent être cultivées, recevoir un gène étranger, être sélectionnées et être réintroduites dans un autre embryon au même stade de développement. Ces cellules se mélangent à celles de l'embryon hôte. Elles apportent ainsi le gène étranger au futur animal.

Le transfert de gène ou l'inactivation d'un gène peut conduire à l'obtention d'animaux qui miment des maladies humaines. Il existe de nombreuses lignées d'animaux ainsi utilisées en routine : souris mimant la mucoviscidose, rats pour étudier l'hypertension artérielle, lapins pour étudier l’athérosclérose, etc. Les modèles animaux deviendront, dans certains cas, plus intéressants lorsqu’on pourra, chez toutes les espèces d'intérêt, non seulement ajouter un gène mais en activer ou en remplacer à volonté.

Le clonage des embryons va dans ce domaine avoir une contribution précieuse. Un des problèmes que doivent affronter les expérimentateurs qui étudient des maladies humaines et testent de nouveaux médicaments est l'hétérogénéité génique des animaux. Des animaux identiques obtenus par clonage permettront, dans ce domaine, de faire des expériences plus précises en utilisant beaucoup moins d'animaux. Il est possible de faire sécréter dans le lait des animaux des protéines qui leur sont totalement étrangères. Il suffit pour cela de leur transférer des gènes obtenus par génie génétique et contenant l'élément régulateur d'un gène de protéine du lait et le gène codant pour la protéine d 'intérêt. Ce gène ne fonctionnera que dans la glande mammaire et la sécrétion de la protéine étrangère ne se fera que dans le lait.

Une cinquantaine de protéines ont été ainsi obtenues dans des souris transgéniques. Trois d'entre elles produites dans des moutons, des chèvres et des porcs sont au stade des essais cliniques. Plusieurs autres sont sur les rangs. Le lapin et la vache sont également utilisés pour produire, à l'échelle industrielle, de petites ou, au contraire, de grandes quantités de protéines. Une nouvelle branche de l'industrie pharmaceutique est donc née. Une bonne partie des protéines qui nous étaient inaccessibles va devenir des médicaments courants. Les premières
protéines devraient être mises sur le marché dans un à trois ans. Des dizaines d'autres seront utilisées d'ici dix ans.

L'utilisation d'organes divers provenant des animaux et destinés à l'espèce humaine commence à devenir également une réalité. C’est déjà le cas des valves cardiaques de porcs. Ce sera le cas de certaines cellules (foie, pancréas) et d'organes de porcs (cœur, rein, etc.). Cela permettrait de palier le manque d'organes d'origine humaine. Les premiers succès obtenus avec les cœurs de porcs transgéniques greffés sur des singes sont très encourageants. Les expérimentations vont bon train dans ce domaine, mais l'application à l'espèce humaine fait l'objet d'un moratoire. La possibilité qu'un virus porcin, inoffensif pour le porc, soit transmis au receveur humain ne peut être écarté. Dans le scénario le plus pessimiste, un virus pathogène pour le porc et l'homme pourrait ainsi être engendré. Des expériences sont en cours pour tenter d'évaluer les risques de ces techniques. Toutes ces applications mettent en oeuvre des animaux d'élevage. Il ne faudrait pas en déduire qu'il s'agit là d'un débouché nouveau et intéressant pour les éleveurs. Au mieux, quelques milliers d'animaux seront mobilisés pour satisfaire ces nouveaux besoins. Il n'en reste pas moins vrai que toutes les techniques qui sont mises au point dans des buts essentiellement médicaux et pharmaceutiques font faire des progrès considérables qui commencent à être mis au service de projets purement agronomiques.

- Le transfert de gène par le clonage des embryons
Des cellules embryonnaires sont fraîchement prélevées ou cultivées pour être réintroduites dans le cytoplasme dont on a préalablement retiré le noyau. Le nouvel embryon ainsi formé peut se développer. Un gène étranger peut être introduit dans les cellules pendant leur culture. L'organisme qui en résultera sera génétiquement modifié. Des cellules somatiques (non germinales) prises chez un animal adulte ont pu récemment être utilisées avec succès pour cloner des animaux.
En ce qui concerne les productions animales, la transgénèse va, comme chez les plantes, permettre d'obtenir des lignées d’animaux devenues résistantes à certaines maladies. Il sera possible d'optimiser la composition du lait pour le rendre plus adapté à la consommation humaine et à l'industrie laitière. Il est parfaitement concevable d'améliorer quantitativement la production animale par des transferts de gènes appropriés C'est plus l'amélioration de la qualité des produits animaux qui sera visé. Les consommateurs recherchent de plus en plus, non seulement des aliments ayant des qualités organoleptiques élevées, mais aussi des produits sains qui améliorent leur santé, tout en les nourrissant. Un nouveau mot - nutriceutique – a été créé pour qualifier cette nouvelle activité de recherche et les nouveaux marchés qui vont s'ouvrir progressivement. Les aliments du futur contiendront des graisses plus saines et plus digestives, des anti-oxydants, des composés moins allergènes etc. La liste des projets qui a été dressée est impressionnante. Les modifications à apporter aux organismes vivants pour atteindre ces buts seront multiples et subtiles. Il ne fait plus aucun doute que la transgénèse apportera une contribution essentielle dans cette nouvelle aventure.

Il est possible d'imaginer dans quels domaines se feront les progrès La lutte contre les maladies paraît devoir tirer un bénéfice très significatif de la transgénèse. Les maladies constituent, en effet, une perte importante et elles nuisent aux animaux et, éventuellement à l'espèce humaine. Il est possible de transférer divers gènes de résistances à des maladies. Ces gènes ne devraient pas, dans la majorité des cas, interférer avec la santé des animaux. De tels projets sont par ailleurs peu contestables sur le plan écologique ou en ce qui concerne le bien-être animal. La modification de la composition du lait est également techniquement accessible. Ces modifications peuvent porter sur les composants naturels du lait. L'industrie laitière et les consommateurs devraient pouvoir en bénéficier. L 'addition de composés bénéfiques pour la santé humaine (lactoférine anticorps, protéines antibactériennes etc.) est une autre possibilité.

La modification des fonctions biologiques (croissance, reproduction, production laitière, qualité des carcasses, etc.) est nettement plus compliquée. Les gènes qui interviennent dans le contrôle de ces fonctions sont souvent mal connus et leur manipulation est délicate. La lutte contre les maladies et la modification du lait font l'objet de projets en cours d'étude. L'amélioration génétique via la transgénèse ne pourra pas avoir d'impact significatif avant la période 2000 - 2005.

Quels sont les nouveaux problèmes posés par les O.G.M. ?

Les biorisques
Les biorisques sont certainement les premiers d'entre eux. Contrairement aux plantes, la plupart des animaux sont élevés dans les conditions qui ne permettent pas leur dissémination dans l'environnement. Certaines espèces aériennes ou aquatiques posent tout de même de sérieuses questions. Une évaluation au cas par cas devra être faite pour ces animaux transgéniques lorsqu'ils seront disponibles, comme pour les plantes. Plusieurs espèces peuvent être rendues stériles avant d'être disséminées. C 'est le cas de certains animaux aquatiques notamment. Le transfert de gène ne comporte fondamentalement pas plus de risque que la sélection qui est une modification du patrimoine génétique des organismes vivants réalisée à l'aveugle.

L'étiquetage et la traçabilité
Le transfert de gène est considéré par certains comme une action quasi diabolique. Les O.G.M. sont dès lors pour eux a priori à rejeter ou tout au moins, suspects. Il n'y a aucune raison de traiter les O.G.M. et les produits qui en dérivent d'une manière différente des autres. La sélection qui a permis de passer des animaux sauvages à leurs homologues, n'a pu se faire que par des modifications génétiques beaucoup plus profondes que ce qui arrive lorsqu'on ajoute un gène étranger a un organisme animal. Il n'en reste pas moins vrai que, par définition, les O.G.M. sont des organismes qui comportent de nouveaux éléments dont les effets ne sont pas totalement prévisibles. Les O.G.M. doivent donc être traités comme des aliments nouveaux, rien d'autre. Un étiquetage peut donc aider le consommateur à faire son choix, dans le cas, en particulier, où un O.G.M. contiendrait un composé allergène pour certains. Un étiquetage ne se justifie, de toute façon que si c'est l’O.G.M. lui-même qui est consommé. Il ne l'est pas lorsque c'est un produit purifié dérivé des O.G.M. (le sucre, par exemple) qui est consommé puisqu'il ne contient plus aucune trace des O.G.M. d'origine. Une traçabilité des O.G.M. destinés à la consommation humaine est nécessaire, si l'on veut pouvoir remonter aux sources d'un éventuel problème. Le passage des transgènes des O.G.M. à ceux qui les consomment est un problème inexistant. Chacun d'entre nous absorbe près d'un million de gènes étrangers par jour, en milliard de milliard d'exemplaires, sans en être le moins du monde incommodé. Nous abritons par ailleurs, notre intestin, dix fois plus de bactéries que nous n'avons de cellules dans notre corps. Cette cohabitation n'entraîne pas d'échange de gènes significatif. La seule question qui pourrait se poser est celle de savoir si un gène de bactérie fonctionnel pourrait être transmis à nos micro-organismes intestinaux ou à ceux des animaux. Cette probabilité est certainement très très faible. Elle a déjà des chances de se produire spontanément lorsque nous absorbons des bactéries naturelles. Il est de toute façon facile, et c'est le cas le plus souvent, de ne pas introduire des gènes bactériens fonctionnels dans les O.G.M. destinés à la consommation humaine.

Le bien-être animal
Certains s'imaginent que le transfert de gène est une cause intolérable de souffrance pour les animaux. Ceci est de toute évidence une contre-vérité. Il suffit de côtoyer des O.G.M. pour s'en convaincre. L'idée même de modifier les organismes vivants est intolérable pour certains. C'est oublier que les organismes vivants sont de mécaniques chimiques complexes qui résultent d'un processus évolutif qui est toujours en action. La modification des organismes vivants par transfert de gène n'est répréhensible que si elle leur nuit vraiment. Elle modifie beaucoup moins les organismes vivants que l'évolution elle-même. Les O.G.M. ne sont, par définition pas naturels mais a peu près rien de ce que nous consommons n'est naturel, puisque tous les animaux d'élevage et les plantes cultivées ont été obtenus après une longue sélection. Ceci est tellement vrai qu'on ne sait parfois même plus quels sont les animaux sauvages d'origine.

Le transfert des gènes aux animaux d’intérêt agronomique est une chance supplémentaire pour l’humanité. Rien ne justifie fondamentalement de s’en priver. Il convient toutefois de ne pas se lancer à corps perdu dans la mise en œuvre de cette nouvelle technique. Mais ceci est vrai pour les autres branches de l'activité humaine. Notre maîtrise des phénomènes naturels nous donne progressivement plus de pouvoir pour les exploiter. L'ère ou tout ce qui était techniquement nouveau était considéré systématiquement comme un progrès est révolue et c'est bien ainsi. Encore ne faut-il pas tomber dans le travers inverse et craindre toute innovation comme s'il s'agissait d'une nouvelle calamité qui s'abat sur l'humanité.


1. Collection Dominos, Flammarion par L.M. Houdebine